1.1. 简介
在工艺放大过程中遇到的很多 “意外”，都是能够预测的，假若小试时能多注意少许细节，做少许简单的实验，采撷少许数据，对此后的工艺放大会有很大扶助。
测试选拔的玻璃烧瓶，一般不会有腐化问题。但出产中物料和材质的相容性是考虑的，这是 GMP对设备选型的要求。假设小试时能考虑做一下材质的腐蚀尝试就会节省今后设备选型时的时光。
简单衡量一下滤饼的堆密度，有利于以后出产中对于产物滤饼体积的估算和设备选型，过滤的速度和过滤面积、滤饼的厚度有关联。
1.2. 典型的放大问题
工艺放大中常见的问题是反映选取性改变，这会影响到产品的产率和纯度，这主若是小试的混合成绩和出产不。假使在小试评估过转速的影响，在出现问题时，会找到理由，中试车间的反映釜配有变频调速，没关系进行适当的调动以确定符合的转速。
在放大中出现新的晶型也是常见的。
放大中，产物的拆散也会出现问题，生产中对于滤饼的洗涤成果达不到小试的程度，杂质不能整个洗去。带搅拌的过滤洗涤干燥三合一设备，在某些工艺条件下能够代替离心机，运用三合一设备能够过滤后直接插手溶剂洗涤和打浆，洗涤成果要比离心机好。
产生放大问题的另一理由是生产操作岁月的影响，小试有进行岁月延长对产物影响的试验。在现实生产中，由于蒸馏岁月的延长，导致产物分解，发生副反应的环境出现多次。
放大问题发生的原由，对于反应机理不理解，结晶和混合是多见的三种原由。不才文中我们没关系看到虽然有良多问题是和混合和传热有关，但根本在于对于化学的理解，除了主反应，会有什么副反应发生？什么条件下会促进副反应的发生？放大中什么会改换？这些改换对反应选取性会有什么影响？在出产实际中，此刻反应釜的传热条件基本无法改换（没关系通过控制加热、冷却介质和釜内体系的温差，加热 /冷却的速率减少局部过冷/热），混合可以通过转速和桨型的拔取加以改善。
2.1. 放大中需要做的
1. 团队的合作
只有差别专业职员的紧密合作，才干得到平稳、可放大的工艺。化学家对于千般变量对于产物质量的影响有着的理解。工艺工程师对于什么样的操作在出产中是不行行的或不平安的有的认识。
同时、如前文所述，有很多试验是化学家在工艺生长的早期可能完成的。例如干燥、蒸馏的尝试，记录一下物系的压力、密度等物理参数。
2. 工艺发展和操作的原则
无论公司的大小，都须要同意少许基本的规则保证小试工艺平安的迁徙大公斤测试室和中试车间。
成立清晰、严酷的规程和需要小试供给的文件资料，顶住压力，即使在有时限要求的情况下，严酷推行。这些资料包孕生产操作规程，并且有按此操作规程进行的三批小试尝试，一批选择和生产规格的资料。清洗验证方案，避免交叉污染的可以。工艺平安剖析资料。
虽然上述要求会影响 “效率”，但在严酷实行下，多年异国泛起过严重的事变和放大铩羽的批次。
3. 设备台帐
设立公斤试验室和中试车间主要设备的操作和维护日记。包括批记录、清洗记录、验证记录和其余维护记录。
4. 样品数据库
创办样品数据库，搜罗算帐每一个样品数据。包括生产批号、收罗光阴、剖析结果等。这些数据具有重要参考价格，搜罗算帐没关系担保数据不遗失。为了查究和法规的原由，常需要对这些样品剖析确定，同时没关系进行质量恒算。
5. 样品保存
样品数据库建立，须要创建专门的样品室保留样品，注意干燥、避光、低温。重要的是建立一个系统，便于须要时可以飞速找到须要的样品。
6. 固定工艺
试产前确定和解决联系问题。在放大前的结尾时期改变工艺是危险的。不妨导存候外和安好问题。
7. 工艺风险评估（hazop分析）
新工艺试产前要进行风险评估。应有不同部分职员组成评估组，对于合座工艺安好和预防步调进行详细审核。
没有 100%安好的工艺，但遵循评估结果能够选择相应的措施，避免或者镌汰安好事变。
8. 确定反应能量
放热反应的危害认识不足或异国辨识，这可能是形成重大伤害和事变的主要理由。出产中反应釜单元体积的传热面积远小于小试烧瓶。
500ml烧瓶的传热面积为0.02㎡，而4000L的反映釜只有10.7㎡传热面积。
是以安全的放大反映需要进行量热或类似的实验。对于这方面的工作，逐渐引起我们的崇尚。虽然他国发作过严重的事故，但出产中的冲料时有发作。在小试阶段要避免选择含有高能官能团的化合物，不妨发作自由基的反映和发作气体的反映要有足够的崇尚，并在工艺转移时描写分明。
9. 建立生产操作规程
出产操作规程的重要性无需多说，重要的是保证规程的时效，尽量减少笔墨不对。利用文档编辑时利用 “复制—粘贴”在带来容易的同时，也会导致无意间的不对。这是小试服从工艺规程试验的重要性。
10. 原材料
实验采取家当级质料，在扩产前对所有质料进行小试实验。这样如果放大不成功，不妨直接消除原材料的理由。除了质料的化学纯度，物性对于响应也会有影响，比如固体物料的颗粒度。
11. 把握机会
准备中试生产须要大批的劳动、年华和款子。然而许多时候，有有限的数据被收集。这就是为什么要运用每批生产时机学习的重要性。一个详细的取样和解析打算没关系辅助完成质量平衡计算，辨识他国预期的副产物和解决另外能够爆发的放大问题。每一股工艺物流要称量、取样。他国另外时机能象中试如斯收集这么多的数据！
所有的观察现象应记录，拆散的中间体和样品应当留样备用。要使用机遇采集多的放大数据并对出产进行详细的总结剖析造成报告以备异日参考。
生产迁徙时须要进行验证，在此之前须要进行试产谙熟工艺，确定工艺规程和操作规程，若是试产顺手，验证的年华会缩短。而试产的顺手取决于前期的小试研发、中试阶段对于工艺问题研究的深入水平。
2.2. 放大中需要避免的
1. 避免复杂
工艺生长和放大中要简单，越简单，产生工艺过错的机缘越少。在实际操作中，复杂的工艺不易为操作职员掌握，难通过操作规程详细的描写。
简化不光是从安详考虑，同时不妨镌汰生产周期，镌汰废料等。避免使用特别特别的设备的反响。或者特别危险必要安详设施的反响，如硝化、氢化等。
工艺的简化来源于反应道路的简化，往往反应步数的道路便是最佳的道路。在工艺研发阶段需要考虑是否没关系避免中间体的拆散，归并反应，淘汰溶剂利用的种类和数目。
2. 避免投入所有原料再加热
工艺中最危险的操作之一是所有反响物一路插手升温反响。不要着末投料后插手催化剂。危险在于反响混合物来到反响温度发轫反响，没有主意停止。有些反响是高度放热的，而且会自行升温至高的温度。倘若来到混合物的沸点就会沸腾冲料。有些原料会在高温度发生降解，而且降解会自加速，放热会比反响本身剧烈。当反响需要蹙迫冷却时，切换和降温没有小试方便迅速。
对于懂得并确定是安全的反应，一次投入原料是可能接受的。但对于初度放大的工艺应是禁绝的。
放热反响最常用的控制是采取一种试剂滴加，滴加的时光取决于反响的热量和反响釜的移热本事。在滴加时，要避免材料的累积，变成忽然反响，必要在适合的温度滴加，保证滴加的材料能反响，比方格局反响。
3. 避免在没有搅拌的情况下加热
生产中反响釜内的传热主要依靠搅拌。除了保证平安，良好的搅拌能减少釜内的温度差，使温度读数更切确。一般釜壁的温度会比体例中心温度高些，会酿成局部过热，是产品分化或结焦，影响产量和质量。不能停搅拌，直到反响终结并冷却到平安温度。
比如一次变乱的爆发是因为有机胺和硫酸的强放热反应。根据工艺，需要在剧烈搅拌下将胺迟缓参与热硫酸中，反应是双相系统。全日操作员工更换，在异国开搅拌的境遇下，开头参与胺，胺沉没在反应釜底部异国反应。另一个员工发现搅拌异国开，开动了搅拌，在这一刻所有物料瞬间反应导致了爆炸。
4. 不要忽视潜在的降解反应
不要在已知反应物降解温度 50℃内进行反响，省得反响失控。除了对放热反响的量热评估，可能自加速的降解反响必要考察。这必要附加的试验，比喻绝热反响量热,若是分析以为反响可以发生潜在的不稳定易降解产物，应进行相应的量热试验。
有些降解反应能够进行的很慢，通过常规的尝试无法辨识。即使低于引发温度，反应放热会以很小的速率添加，比及发觉温度清楚上升时，分化反应产生。
国内一家质料药厂在进行重氮化反适时，在保温阶段，操作职员关闭蒸汽英亚体育娱乐，离岗吃饭，由于蒸汽英亚体育娱乐内漏，导致反应温度上升，重氮盐分化。由于无人值守，别国及时发现温度上升，等当班工人回岗发现温度上升时，反应无法控制，终极产生爆炸，举座车间被毁。
5. 避免向反应混合物中投加固体
不要固体投入正在回流或热的反应混合物。这是在小试习见的操作，但在生产中兑现。分次投加是为了控制反应，在小试中便利兑现。但在生产中投加固体物料要打开人孔，釜内已有的溶剂蒸汽会和气氛变成爆炸性混合气体。假如物料反应，会导致料液喷出人孔。
一种改进是考虑固体，再加溶剂。但变更投料递次可以会影响反应的采取性。其余能够固体融化投加，形成料浆压入反应釜。
假如无法改换工艺，须要从工程方面考虑怎么进行密闭条件下的投加。这方面在进行尝试，进行改进，比如利用真空上料等，但当前还别国一个经济、良好的和普遍适用的解决办法，尤其对于少许具有侵蚀、剧毒品和流动性差的固体质料和中间体。
6. 避免蒸发至干
利用旋转挥发将料液浓缩至干的操作是小试很常用的。但在车间大多半反应釜有 10--20%最小搅拌体积。当料液浓缩到最后，不行避免会在别国良好搅拌的境况下对物料进行加热。别国搅拌境况下进行加热的危害前述及。这会引起安详和质量问题。当蒸干是为了更换溶剂时，选拔蒸至体积时，插足后一种溶剂频频拖带，没关系避免浓缩至干的操作，但这须要看两种溶剂的蒸发度和是否沸。灵验率的方式是选拔“恒体积蒸馏”。
浓缩至干的工艺在我们的出产中多见，要是小试工艺提供的工艺浓缩至干，出产也会依照实施。浓缩至干的操作可能简便，但是不可控的，他国丈量标准，只有在后续产量和质量出现问题会发觉可能是前步蒸的不够干。出现过搅拌轴断裂，溶剂替换不彻底导致产率下落，浓缩后搅拌欠好淬灭冲料。以是在研发时必要考虑是否有工艺兑现。
7. 避免对工艺时间估计不足
接触工艺放大的人，能够最大的意外即是所有的操作都要这么长岁月。重要的是在放大前进行所有涉及原料、中间体和产物的安稳性评估。避免反应后必需淬灭和拆散的反应。
8. 避免忽视溶剂使用问题
小试中不妨会用到具有良好溶化性、易于蒸馏回收的溶剂。但其中极少是在生产中必要避免的。这包孕所有的一类溶剂，闪点低于 -18℃的溶剂。正己烷的闪点-23℃，而且导电性差，一般海外企业在出产中禁绝运用，选取庚烷代替。但由于本钱的问题，在一些工艺中还有运用。二氯甲烷的毒性低于另外氯代烷烃溶剂，但还是要尽量避免运用，在有些工艺中不妨用甲基叔丁基醚、甲苯代替。
9. 避免对于淬灭和提取的忽视
良多放大的问题来由于后料理过程。于是应当得到和反映一样的重视。避免分层的上层是废液。提取每每是溶剂体积最大的程序，为了提高单位体积的产能，应当尽量裁汰提取用的溶剂。随着溶剂数量的添加，分层和放料的时间随之延长，乳化的现象不妨加剧。在弱酸 /碱情况下，萃取和散开光阴的延长没关系导致含易水解官能团的化合物水解。
在一个 API中间体放大到80吨/年的规模时，个中一步提取必要2000L溶剂提取两次，共4000L溶剂，溶剂的迁徙必要三四个小时。
乙酸乙酯作为一种常见的萃取溶剂，在酸 /碱性境遇下易水解发生乙酸，从而使体系酸性增强。可以选取稳固的乙酸异丙酯或丁酯代替，溶剂饱和含水量低易回收。
10. 安全
平安是最重要的。这里强调的是不要冒险把有限的质料一次性反映完。要预备没关系的衰弱，是对于新工艺。没关系分成两批或小的进行，避免因为所有的质料都用光而导致项目的暂停。同时小的批次单元传热面积高，混合问题会减少，放大因数也相应减少。
3. 总结
及时、胜利的放大过程中，履历是重要的。同时有很多优秀的参考文献值得学习和选择。尽管在首次放大时不可以预测所有的意外，但上述罗列的注意事项会引导对于工艺发展和放大的考虑，同时意识合作的重要性会使胜利的机缘大。
